L’associazione specifica di antibiotici, o di questi con farmaci o additivi di varia natura, può rappresentare una possibile strategia alternativa nella lotta alle infezioni sostenute da batteri Multi-Drug Resistant (MDR), ma questo campo è ancora in gran parte inesplorato e le associazioni di farmaci sono raramente usate nella pratica clinica.
Un team di ricercatori dell’European Molecular Biology Laboratory (EMBL), al fine di identificare associazioni con attività sinergica, ha effettuato uno screening su larga scala in cui ha profilato circa 3000 associazioni tra antibiotici, antibiotici-farmaci ed antibiotici-additivi. Le diverse associazioni sono state saggiate in sei ceppi Gram-negativi di Escherichia coli, Salmonella enterica serovar Typhimurium e Pseudomonas aeruginosa.
Immagine da Ana Rita Brochado et al. Nature, 2018
Lo studio, pubblicato su Nature, ha rilevato 1.354 interazioni antagonistiche e 1.230 sinergiche. Sebbene questi numeri suggeriscano che i due eventi si verifichino con frequenze simili, dopo aver corretto il sistema di rilevazione di entrambi, le interazioni antagoniste risultavano essere quasi il 50% più prevalenti delle sinergiche. In particolare, lo studio ha evidenziato che l’antagonismo si verificava quasi esclusivamente tra antibiotici che avevano come target processi cellulari diversi, mentre le sinergie erano più conservate e abbondanti tra antibiotici della stessa classe o che avevano lo stesso bersaglio. I ricercatori hanno successivamente esaminato la conservazione delle interazioni farmaco-farmaco ed hanno notato che, nonostante le specie microbiche analizzate fossero correlate filogeneticamente, oltre il 70% delle interazioni testate erano specie-specifiche ed il 20% esibiva addirittura una specificità di ceppo, rivelando così un grande potenziale per terapie a spettro ristretto. Le interazioni all’interno delle specie erano, inoltre, altamente conservate, con una percentuale che variava dal 53% al 76% in base alla specie microbica.
I ricercatori hanno quindi selezionato sette sinergie forti e conservate e ne hanno valutato l’efficacia su sei isolati clinici di E. coli e Klebsiella pneumoniae MDR. I test condotti mostravano che tutte le coppie testate agivano sinergicamente nella maggior parte dei ceppi. Tra le associazioni studiate quelle colistina-claritromicina e spectinomicina-vanillina (molecola che conferisce aroma alla vaniglia) sono state saggiate su un modello di infezione di larve di G. mellonella, entrambe le combinazioni agivano sinergicamente in vivo aumentando i tassi di sopravvivenza della larva. L’associazione colistina-macrolidi si è rivelata la più forte mostrandosi attiva anche contro un ceppo di K. pneumoniae resistente alla colistina, il che evidentemente indica che i macrolidi possono potenziare l’attività della colistina attraverso un meccanismo ancora non noto. La combinazione spectinomicina-vanillina comportava, invece, un potenziamento dell’attività della spectinomicina verso gli isolati di E. coli MDR, situazione questa interessante sia per la diffusa resistenza alla spectinomicina, sia perché la vanillina in altre associazioni attenuava l’azione dell’antibiotico, compresa quella di altri aminoglicosidi.
Lo studio descritto identifica composti, farmaceutici e non, che associati agli antibiotici risultano attivi contro i tanto temuti microrganismi MDR, si apre così la possibilità all’uso di nuovi adiuvanti che potenzino gli attuali antibiotici e l’opportunità di terapie a spettro più ristretto.
Bibliografia
Species-specific activity of antibacterial drug combinations. Ana Rita Brochado et al. Nature, 2018