Siamo molto fieri di parlarvi di un interessantissimo lavoro uscito il 25 febbraio 2016 sulla prestigiosa rivista Nature, che vede tra gli Autori i colleghi della SIM Maurizio Sanguinetti e Brunella Posteraro.
Il team internazionale di ricercatori ha indagato su come, intervenendo a livello molecolare, si possono contrastare vie di attivazione e trascrizione genica che portano all’insorgenza di ceppi fungini multi-resistenti.
Infatti, si sa che gli attivatori della trascrizione eucariotici stimolano l’espressione di specifici geni target grazie al reclutamento di co-attivatori, come il complesso del mediatore, in grado di interagire, tramite le sue diverse sub unità, con gli attivatori legati al DNA e favorire l’avvio della trascrizione.
Un mal funzionamento di questi attivatori è spesso implicato in diverse patologie.
Precedentemente gli stessi Autori avevano già identificato che un dominio del complesso del Mediatore MED15 umano è strutturalmente conservato nel Mediatore Gal11/MED15 fungino, questo si lega al fattore di trascrizione (Pdr1), un regolatore chiave in pathway di multi-resistenza sia in Saccharomyces cerevisiae che in Candida glabrata.
È stato osservato come ceppi resistenti di C. glabrata contengono diverse mutazioni puntiformi in pdr1 che rendono il gene costitutivamente attivo.
In questo studio gli Autori hanno caratterizzato dal punto di vista biochimico e genetico piccole molecole inibitrici dell’interazione del dominio di attivazione di Pdr1 con il dominio del mediatore.
In particolare, una delle molecole (iKIX1) riusciva a inibire l’attivazione di Pdr1 e rendeva sensibili, revertiva, ceppi resistenti di C. glabrata ad antifungini, come l’azolo, sia in vitro che in modelli animali di infezione sistemica e del tratto urinario.
Dunque, oltre a determinare la struttura molecolare del dominio del mediatore e degli attivatori, gli Autori hanno certamente aperto la strada ad una nuova strategia terapeutica che preveda l’utilizzo di piccole molecole inibitrici per la modulazione di fattori di trascrizione coinvolti in meccanismi di multi-resistenza.
Per maggiori informazioni http://www.nature.com/nature/journal/v530/n7591/full/nature16963.html
A cura di Simona Purrello